Nuove prospettive per la correzione nella sindrome ICF

Grazie a una collaborazione tra due Istituti del Consiglio nazionale delle ricerche e il Technion di Haifa, in Israele, è stata applicata una strategia innovativa per riparare i difetti genetici che causano la sindrome da immunodeficienza, instabilità centromerica e anomalie facciali (ICF), una rara patologia genetica. “La sindrome ICF è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva estremamente rara: si manifesta nella prima infanzia con una grave immunodeficienza che comporta una grande suscettibilità alle infezioni respiratorie e del tratto gastrointestinale. Inoltre, i pazienti presentano alterazioni dello sviluppo, psicomotorie e difetti cognitivi”, spiega Maria R. Matarazzo (Cnr-Igb). “Il nostro studio si è concentrato sui pazienti del primo sottotipo, tutti accomunati da mutazioni nel gene DNMT3B che interferiscono con l'attività enzimatica della proteina, che metila il DNA, determinando i difetti alla base della malattia. Tali anomalie colpiscono, ad esempio, alcune regioni cromosomiche importanti per la corretta divisione cellulare, e i loro effetti sono particolarmente evidenti nelle cellule del sistema immunitario”. Applicando la tecnologia CRISPR/Cas9 nelle cellule staminali pluripotenti indotte derivate dai fibroblasti dei pazienti affetti dalla sindrome, i ricercatori hanno dimostrato che è possibile “correggere” le mutazioni nel gene DNMT3B e ripristinare l’attività enzimatica della proteina. 

“In sostanza, il gene mutato è stato sostituito con quello in grado di codificare la proteina corretta”, prosegue Matarazzo. “La nostra ricerca ha consentito di identificare le regioni genomiche target della proteina DNMT3B e di acquisire nuove informazioni sulla sua perdita di funzione nelle fasi più precoci della patologia. In oltre il 75% di queste regioni abbiamo osservato il recupero del corretto livello di metilazione del DNA in seguito al gene editing. In particolare, è “corretta” la metilazione di regioni cromosomiche responsabili delle alterazioni della divisione cellulare, e di diversi geni con funzioni importanti nella risposta immunitaria. Alcune regioni genomiche sono resistenti alla “correzione” e questo dipende dal coinvolgimento di altri meccanismi epigenetici”.  

Lo studio rappresenta un importante passo avanti per identificare con maggiore precisione i target molecolari alla base di questa malattia rara e definire approcci terapeutici più mirati ed efficaci.  “In una prospettiva più ampia, i risultati ottenuti prefigurano lo sviluppo di strategie sperimentali che potrebbero consentire di affrontare questa e altre immunodeficienze associate a difetti nella metilazione del DNA”, conclude Matarazzo. La ricerca è pubblicata su Genome Research dello scorso marzo.

Patrizia Lazzarin, 4 aprile 2023